CTCF是真核生物中一类进化高度保守的转录因子，也是基因组三维结构的关键调控蛋白，在染色质环组装、TAD边界维持以及增强子与启动子精准互作等核心生物学事件中发挥不可或缺的作用。已有大量研究证实，CTCF在基因组上的结合区域通常呈现DNA低甲基化特征，但这一低甲基化环境究竟如何形成、DNA甲基化与CTCF结合存在怎样的先后顺序与因果关联，一直是表观遗传学与三维基因组学领域长期未被破解的重要科学难题。
近日，生命科学与医学部严健、孙文举联合多个团队在Molecular Cell上发表了题为NuRD-enabled CTCF-TET crosstalk orchestrates epigenomereprogramming and genome architecture的研究论文。该研究通过自主研发的GMAT单碱基分辨率检测技术，打破了该领域长期以来的传统认知，首次明确证实CTCF能够结合甲基化DNA。研究进一步鉴定出NuRD复合物在其中发挥关键桥梁作用，介导CTCF与去甲基化蛋白TET之间的相互作用，并成功构建CTCFNuRDTET协同调控轴，系统揭示了DNA甲基化、CTCF结合与染色质高级结构之间的精密调控机制，为深入解析基因表达调控规律、细胞命运决定机制以及相关疾病的发生发展原理，提供了全新的科学依据与理论支撑。
为从根本上破解CTCF结合与DNA甲基化的因果关系，研究团队自主研发G MAT（GpC甲基化辅助追踪）技术。该方法可在单碱基精度下，于同一段DNA分子上同时呈现CTCF蛋白结合足迹与内源性DNA甲基化状态，实现两类关键表观信号的精准并行解析。依托这一自主创新技术，研究团队首次直接观察到，CTCF结合区域内存在大量甲基化位点，且CTCF结合足迹与DNA甲基化水平呈现显著正相关（图1），为“先结合、后去甲基”新模型提供了坚实实验证据。
图1 G-MAT技术揭示CTCF结合足迹与DNA甲基化显著正相关
为进一步挖掘介导CTCF与DNA甲基化关联的核心调控因子，团队运用高灵敏度eBioID邻近标记质谱技术，系统性筛选CTCF邻近互作蛋白。结果显示，核小体重塑与去乙酰化复合物NuRD多个核心亚基显著富集，提示CTCF并不直接招募去甲基化酶，而是通过桥接分子发挥作用。研究进一步对TET家族蛋白开展互作筛选，将CTCF与TET互作蛋白取交集后，成功锁定NuRD复合物关键亚基MBD3和MTA2。后续免疫共沉淀等多项实验证实，NuRD复合物是介导CTCF与TET1相互作用的核心桥梁分子（图2）。
图2 NuRD复合物是介导CTCF与TET1互作的关键桥接因子
在此基础上，研究团队利用特异性小分子降解系统，分别靶向降解NuRD复合物与CTCF蛋白，结合ChIP Seq、Hi C、micro C及3D DNA FISH等高通量测序与成像技术证实，NuRD与CTCF在染色质上的结合相互依赖、协同稳定。同时，NuRD复合物是维持染色质环、TAD边界等高级基因组结构不可或缺的重要因子，将NuRD的生物学功能从表观修饰调控拓展至三维基因组架构维持（图3）。
图3 NuRD复合物对染色质高级结构至关重要
机制研究进一步明确，NuRD复合物是TET蛋白在染色质上富集的必要前提。研究团队通过CRISPR介导的位点特异性招募实验，成功重构完整的CTCFNuRDTET调控轴：CTCF结合至甲基化DNA区域后，招募NuRD复合物；NuRD进而通过MBD3亚基介导TET去甲基化酶的精准招募；TET在局部催化DNA去甲基化，维持CTCF结合位点低甲基化状态，最终稳定染色质高级结构并激活下游基因表达。该通路首次系统回答了CTCF结合位点为何呈现低甲基化这一领域核心科学问题。
最后，研究人员通过NuRD耗竭和恢复的干细胞分化实验，展示了CTCF-NuRD-TET调控轴在干细胞分化中的重要作用。即NuRD功能正常时，染色质环结构稳定、关键基因被激活，干细胞正常分化；NuRD缺失则会导致基因组结构崩溃、DNA去甲基化受阻，干细胞陷入分化停滞（图4）。
图4 CTCF-NuRD-TET表观调控轴对干细胞分化至关重要
此项研究是我院在表观遗传学与三维基因组学领域取得的又一重大突破。研究依托自主创新技术手段，首次确立NuRD作为CTCF-TET互作中枢的全新调控范式，该成果不仅颠覆传统认知、解决领域长期争议问题、推动了基础生命科学理论创新，也为NuRD功能异常相关发育障碍、肿瘤等疾病的机制解析与靶向干预提供了新视角与潜在治疗靶点。
星空XK特聘副教授孙文举、西安交通大学第一附属医院副研究员吴楠、复旦大学博士研究生夏敏会为本文共同第一作者，星空XK严健教授、南京医科大学王曦教授、复旦大学于淼研究员和香港城市大学张亮教授为共同通讯作者。星空XK研究生范绍荣、蒋泽楠等也为本研究做出了重要贡献。
本研究得到国家自然科学基金、深圳医学研究基金、陕西省基础科学研究院、广东省自然科学基金、香港研究资助局、香港创新及科技基金、陕西省创新能力支撑计划、江苏省特聘教授启动基金等项目资助。同时感谢清华大学王海峰、颉伟团队，同济大学尹贻蒙团队，香港城市大学张继林团队，西安交大一附院李磊团队，星空XK陈富林团队的大力支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.05.010
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